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【斯耐瑞】富马酸贝达喹啉片大药房/推荐新药/【斯耐瑞】富马酸贝达喹啉片/

【斯耐瑞】富马酸贝达喹啉片药理毒理

作者:admin    发布时间:2020-10-10 15:21     浏览:117人

【斯耐瑞】富马酸贝达喹啉片药理作用 (1)微生物学 【斯耐瑞】富马酸贝达喹啉片作用机制: 贝达喹啉是一种抑制分枝杆菌ATP(5-三磷酸腺苷)合成酶的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物

【斯耐瑞】富马酸贝达喹啉片药理作用

(1)微生物学

【斯耐瑞】富马酸贝达喹啉片作用机制:

贝达喹啉是一种抑制分枝杆菌ATP(5’-三磷酸腺苷)合成酶的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物,该酶是结核分枝杆菌能量生成所必需的,贝达喹啉通过结合该酶的亚基c发挥作用。

耐药性:

结核分枝杆菌中存在潜在的贝达喹啉耐药机制。在结核分枝杆菌分离株中,atpE靶基因修饰,和/或MmpS5-MmpL5外排泵上调与贝达喹啉最低抑菌浓度(MIC)增加有关。临床前研究中产生的靶基因突变可导致贝达喹啉MIC增加8~133倍,使MIC的范围达到0.25~4.0μg/mL。临床前和临床分离株已见外排泵突变。这些突变导致贝达喹啉MIC增加2~8倍,使MIC的范围达到0.25~0.50μg/mL。

交叉耐药性

一项在MDR-TB患者中开展的临床研究发现,出现对贝达喹啉的MIC至少增加4倍的结核分枝杆菌分离株与导致MmpS5-MmpL5外排泵上调的Rv0678基因突变有关。

携带上述外排泵突变的分离株对氯法齐明的敏感度下降。

体外活性与临床感染:

研究表明贝达喹啉在体外和对大部分结核分枝杆菌分离株临床感染有效(参见【适应症】和【临床试验】)。

药敏试验方法:

应按照已发表的方法进行体外药敏试验,并应报告MIC值。然而,在临床研究(表2)中没有发现24周培养转化率与基线MIC间存在相关性,且目前还不能确定贝达喹啉的药敏试验解释标准。在评估治疗选择时应咨询耐药结核专家。

当采用7H9微量肉汤稀释法或琼脂法进行药敏试验时,应评估0.008~2.0μg/mL的浓度范围。MIC应为琼脂法或肉汤法中达到生长完全抑制的最低贝达喹啉浓度。所有测定都应在聚苯乙烯平板或试管中进行。不应使用Lowenstein-Jensen(LJ)培养基进行药敏试验。贝达喹啉工作液应在二甲基亚砜中制备。大约每毫升105菌落形成单位的接种量用于液体和固体培养基。

研究1、2和3中对异烟肼和利福平耐药的临床分离株,采用琼脂法(左侧)和刃天青微量滴定测定(REMA,7H9微量肉汤稀释法,其中加入细菌生长指示剂刃天青)(右侧)贝达喹啉MIC分布如下。

研究1和3受试者基线结核分枝杆菌分离株的MIC和第24周痰培养转阴率如下表

3所示。根据现有数据,不存在与基线贝达喹啉MIC相关的微生物结局不佳的趋势。

表3:研究1和研究3mITT受试者按照基线贝达喹啉MIC列出的第24周培养转阴率(第24周数据,包括停药患者)

研究3疗效人群中的19例患者获得了相同基因型分离株的成对贝达喹啉药敏试验

结果(基线和基线后,所有结果均为第24周或以后结果)。这19例患者中有12例患者的基线后贝达喹啉MIC增加≥4倍。对这12株基线后分离株中的9株进行了全基因组测序,未发现ATP合成酶操纵子突变。发现这9株均出现了Rv0678突变。12例贝达喹啉MIC增加病例中有11例(11/12)见于pre-XDR-TB或XDR-TB的患者。pre-XDR-TB被定义为对一种氟喹诺酮或一种二线注射药物耐药的MDR-TB分离株,XDR-TB被定义为对一种氟喹诺酮和一种二线注射药物均耐药的MDR-TB分离株。根据现有数据,贝达喹啉MIC增加≥4倍的受试者(5/12)的应答率(第120周终点时的培养结果转阴)与贝达喹啉MIC增加<4倍的受试者(3/7)相似。

质量控制:药敏试验规程要求使用实验室对照来监测和保证试验的准确度和精密度。使用标准贝达喹啉粉末进行的测定应提供表4所示的下列MIC值范围。

表4:使用琼脂法和肉汤稀释法进行结核分枝杆菌H37Rv药敏试验时的质量控制范围

(2)药效动力学

贝达喹啉主要发生氧化代谢,生成N-单去甲基代谢物(M2)。与母体化合物相比,M2的人体平均暴露量(23%~31%)和抗分支杆菌活性均较低(低4~6倍),因此认为M2对临床疗效无显著作用。然而,M2血浆浓度似乎与QT延长有关。

心脏电生理学

研究1中,在第一个星期的治疗中,贝达喹啉治疗组QTcF的平均增加(经Fridericia方法校正)大于安慰剂治疗组(第一周贝达喹啉组为9.9ms,安慰剂组为3.5ms)。贝达喹啉24周治疗期间QTcF的最大平均增加为15.7ms,而安慰剂治疗组为6.2ms(第18周)。贝达喹啉治疗结束后,QTcF逐渐减小,在研究的第60周时,其平均值与安慰剂组相似。

研究3中,没有治疗选择的患者使用其他延长QT间期的药物,包括氯法齐明,同时使用贝达喹啉时导致QTcF间期延长叠加,与治疗方案中QT延长药物的数量成正比。单独使用贝达喹啉而未使用其他QTcF间期延长的药物时,平均QTcF的增加超过基线23.7ms,QTcF段时程未超过480ms;而在使用至少两种其他延长QTcF间期药物的患者中,平均QTcF延长超过基线30.7ms,并且在一位患者中QTcF段时程超过500ms。

毒理研究

致癌作用:

在大鼠,贝达喹啉在高达10mg/kg/day的最大耐受剂量时,不具有致癌性。大鼠在该剂量时的暴露量(AUCs)是在II期临床试验受试者中观察到的暴露量的1到2倍。

遗传毒性:

在体外非哺乳动物细胞回复突变(Ames)试验、体外哺乳动物(小鼠淋巴瘤)正向突变试验和体内小鼠骨髓微核试验中,未检测到致突变或致畸变作用。

生殖毒性:

在雄性和雌性大鼠中进行评估时,贝达喹啉对生育力无影响。在大鼠和家兔中,未观察到本品对发育相关的毒性参数产生影响。大鼠体内相应的血浆暴露量(AUC)为人体内的2倍,而家兔则低于人类。任何剂量水平下,采用本品进行母体治疗均未对F1代动物的性成熟、行为发育、交配能力、生育力或生殖能力产生影响。观察到经乳汁暴露于贝达喹啉之后,高剂量组幼崽在哺乳期内体重下降,上述并非子宫内暴露的后果。乳汁内贝达喹啉的浓度是母体血浆最大浓度的6~12倍。

其他毒性:

贝达喹啉是一种阳离子、两亲性药物,可诱导动物发生磷脂质病(几乎所有剂量组,甚至在非常短时间暴露之后),主要发生于单核吞噬细胞系统(MPS)细胞中。受试的所有种属均出现色素沉着和/或泡沫状巨噬细胞的药物相关性增加,主要出现于淋巴结、脾脏、肺、肝脏、胃、骨骼肌、胰腺和/或子宫中。给药结束后,这些变化缓慢恢复。最高剂量下,观察到一些种属存在肌肉变性。例如,以类似于临床暴露量的剂量(以AUC计)给药26周之后,大鼠的横膈、食道、四头肌和舌受到影响。在12周恢复期之后未观察到上述改变,且在相同剂量每两周给药1次的大鼠中也未观察到上述变化,但观察到胃底粘膜变性、肝细胞肥大和胰腺炎。

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